Waarom multipel myeloom terugkeert

Waarom multipel myeloom terugkeert?

State-of-the-art eiwitanalyses onthullen nieuw behandeldoel voor beenmergkanker

Datum:1 maart 2022 Bron:Charité - Universitätsmedizin Berlin

Multipel myeloom is een vorm van kanker die 'plasmacellen' aantast, een type immuuncel die in het beenmerg wordt aangetroffen. Deze kanker kan het immuunsysteem verzwakken, nierbeschadiging veroorzaken en botten verzwakken, wat kan leiden tot fracturen. De gemiddelde overlevingskansen zijn aanzienlijk verbeterd dankzij nieuwe behandelingsopties. Deze omvatten lenalidomide en pomalidomide, geneesmiddelen die vaak succesvol zijn in het dwingen van de kanker tot remissie. In bijna alle gevallen zal de kanker echter steeds minder vatbaar worden voor deze medicijnen, wat betekent dat hij resistentie ontwikkelt. Wanneer de kankergroei uiteindelijk ondanks de behandeling hervat, is de prognose van de patiënt slecht.

Met behulp van de nieuwste verbeteringen voor een methode die bekend staat als proteomics, kon een interdisciplinair team van onderzoekers in Berlijn een voorheen onbekend mechanisme ontcijferen dat dit type terugval kan veroorzaken. "We waren in staat om aan te tonen dat de productie van CDK6, een celdelingsbevorderende celcyclusregulator, bijzonder hoog is als de kanker eenmaal resistent is geworden tegen behandeling", legt een van de twee co-leads van de studie uit, prof. dr. Jan Krönke van de afdeling Hematologie, Oncologie en Kankerimmunologie op Campus Benjamin Franklin. "Op basis van onze gegevens zijn we van mening dat CDK6-remming een nieuwe behandelingsbenadering zou kunnen zijn bij recidiverend multipel myeloom."

Ondanks uitgebreide DNA-sequencingstudies, is behandelingsresistentie bij multipel myeloom slechts zelden in verband gebracht met veranderingen op genetisch niveau, zoals genmutaties of gendeleties. "Dit suggereert dat de veranderingen die plaatsvinden in de kankercel die deze terugval zouden verklaren, op een ander niveau moeten plaatsvinden", zegt de tweede co-lead van de studie, Dr. Philipp Mertins, een MDC-onderzoeker die aan het hoofd staat van het Proteomics Platform op zowel de MDC en de BIH. Hij vervolgt: "Het groeipotentieel van kankercellen kan ook onderhevig zijn aan verschillende controlemiddelen op eiwitniveau. Hier zagen we dit soort effecten in relatie tot het eiwit CDK6." De onderzoekers gebruikten geavanceerde massaspectrometrietechnologie om vast te stellen of veranderingen op eiwitniveau ervoor zorgen dat de kanker resistent wordt tegen behandeling. Met behulp van zowel pre- als post-recidiefmonsters van patiënten met multipel myeloom konden de onderzoekers meer dan 6.000 verschillende eiwitten kwantificeren.

Door kankercellen te vergelijken die voor en na een terugval werden verzameld, ontdekten de onderzoekers dat een reeks eiwitten na een terugval in hogere of lagere concentraties aanwezig was. Met behulp van statistische en bioninformatica-analyses konden de onderzoekers het merendeel van deze effecten herleiden tot een enkel eiwit: cycline-afhankelijke kinase 6, of CDK6, een enzym dat de cel in de celdelingsfase van de celcyclus regelt.

Als eerste stap gebruikten de onderzoekers celculturen om aan te tonen dat CDK6 een sleutelrol speelt bij de ontwikkeling van behandelingsresistentie bij multipel myeloom. "Toen we de hoeveelheid CDK6 die aanwezig was in gekweekte myeloomcellen kunstmatig verhoogden, verloren ze hun gevoeligheid voor de medicijnen lenalidomide en pomalidomide", legt de eerste auteur van het onderzoek uit, Dora Ng, een onderzoeker bij de afdeling Hematologie, Oncologie en Kankerimmunologie op de Campus. Benjamin Franklin. Ze voegt eraan toe: "Toen we echter ook een CDK6-remmer toevoegden, werden de medicijnen weer effectief en stierven de kankercellen. Dit toont aan dat CDK6-remming op zijn minst een gedeeltelijke omkering van de behandelingsweerstand van de myeloomcellen mogelijk maakt."

De onderzoekers konden dit effect vervolgens bevestigen in een diermodel, waarbij de combinatie van pomalidomide met een CDK6-remmer de overlevingskansen aanzienlijk verbeterde. "Deze gegevens suggereren dat patiënten met therapieresistent multipel myeloom ook baat kunnen hebben bij de toevoeging van CDK6-remmers", zegt prof. Krönke, een onderzoeker aan het translationeel onderzoekscentrum van het German Cancer Consortium (DKTK) in Berlijn, die wordt gefinancierd via de Het Emmy Noether-programma van DFG. "Verdere studies zullen nodig zijn om deze hypothese te testen. Een voordeel is dat sommige CDK6-remmers al zijn goedgekeurd voor gebruik bij de behandeling van borstkanker."

De tweede eerste auteur van het onderzoek, Dr. Evelyn Ramberger, was verantwoordelijk voor het uitvoeren van de eiwitanalyses van het project. Als postdoc bij Charité en het MDC/BIH Proteomics Platform is ze ervan overtuigd dat de technologie enorme voordelen biedt op het gebied van kankeronderzoek: "We willen doorgaan met het nastreven van deze nieuwe benadering van het gebruik van moderne, uitgebreide eiwitanalyses om kankerweefsels te bestuderen -- zowel bij multipel myeloom als andere vormen van kanker. We hopen dat dit verdere behandeldoelen en biomarkers zal onthullen voor gebruik in gepersonaliseerde kankergeneeskunde, "zegt ze.

Verhaalbron:

Materiaal geleverd door Charité-Universitätsmedizin Berlin.